Od czasu, gdy ostatnio opublikowaliśmy nasz blog Deciphering the Biology of the 2019 Coronavirus, patogen ciężkiego ostrego zespołu oddechowego Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) przedostał się na cały świat, a wiele krajów zostało całkowicie zamkniętych, aby pomóc w opanowaniu rozprzestrzeniania się wirusa. Szybkie rozprzestrzenianie się choroby zmusiło wirusologów i klinicystów do współpracy w celu opracowania nowych terapii szybciej niż kiedykolwiek wcześniej. Aby przyspieszyć proces opracowywania i zatwierdzania leków, wiele osób rozważa zmianę przeznaczenia leków do zwalczania COVID-19.
Chlorochina, która istnieje od lat 30. XX wieku, i jej mniej toksyczna alternatywa, hydroksychlorochina, były wcześniej stosowane jako leki w leczeniu pacjentów z malarią, ze względu na ich zdolność do wiązania hemu wewnątrz komórek pasożytów i powodowania ich lizy.1 Znalazła ona również zastosowanie jako środek przeciwnowotworowy ze względu na zdolność do hamowania autofagii. Autofagia jest powszechnie dysregulowana w wielu typach nowotworów, poprzez zapobieganie fuzji autofagosomu z lizosomem.2
W 2005 roku grupa, w skład której wchodzili naukowcy z Centrów Kontroli i Prewencji Chorób (CDC) oraz Instytutu Badań Klinicznych w Montrealu (znajdującego się tuż obok nas w Quebecu), opublikowała pracę opisującą skuteczność chlorochiny w powstrzymywaniu infekcji pierwszą iteracją koronawirusa SARS. Testowano lek w hodowlach komórek naczelnych, wykazując, że chlorochina zwiększa pH endosomalne i wpływa na glikozylację enzymu konwertującego angiotensynę 2 (ACE2), receptora gospodarza niezbędnego do dokowania się w błonie SARS.3
Patrząc wstecz, ten artykuł z 2005 roku jest przełomowy, ponieważ chlorochina jest obecnie uważana przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) za jedną z czterech najlepszych potencjalnych terapii w walce z SARS-CoV-2. WHO rozpoczyna obecnie megatrial z kilkoma obiecującymi środkami terapeutycznymi, w tym zarówno chlorochiną, jak i hydroksychlorochiną. Chociaż kilka grup zgłosiło korzystne efekty przy użyciu obu leków, istnieje sceptycyzm co do tego, czy wymagane dawki mogą być zbyt toksyczne u ludzi.4
Jednym z pierwszych istniejących związków, które można rozważyć w leczeniu COVID-19 jest analog nukleozydu, remdesivir. Remdesivir został wcześniej opracowany i przetestowany przez Gilead Sciences jako lek na Ebolę, innego jednoniciowego wirusa RNA, podczas wybuchu epidemii Eboli w 2014 roku; jednak próby kliniczne były w większości przypadków nieudane. Zamiast tego naukowcy postanowili sprawdzić jego skuteczność w komórkowych i zwierzęcych modelach SARS i zespołu oddechowego Bliskiego Wschodu (MERS), wykazując, że ma on potencjał do działania u ludzi.5
Remdesivir jest fosforoamidowym prolekiem analogu adeniny, który działa przede wszystkim jako inhibitor odwrotnej transkryptazy. Wirus zostaje podstępnie zmuszony do włączenia remdesiviru do wirusowego RNA, co przedwcześnie kończy transkrypcję tej nici.6,7 Lek ten znajduje się również na liście WHO najlepszych terapii COVID-19 i istnieją już pewne niepotwierdzone dowody na to, że można go skutecznie i bezpiecznie stosować, jak to miało miejsce w przypadku kilku pacjentów w Stanach Zjednoczonych.4 Jednak dopiero okaże się, czy lek może być równie skuteczny w większej kohorcie przy zachowaniu niskiego poziomu toksyczności. W Stanach Zjednoczonych i Chinach trwa kilka badań III fazy, zarówno na pacjentach z ciężką chorobą, jak i tych z łagodnymi lub umiarkowanymi objawami.
Inny analog nukleozydowy, favipiravir, może być równie blisko lub nawet bliżej zatwierdzenia niż remdesivir. Ten analog guaniny jest już zatwierdzony w Japonii do leczenia pacjentów z grypą, a badanie kliniczne przeprowadzone w Wuhan z udziałem 340 pacjentów z COVID-19 wykazało, że jest on zarówno bezpieczny, jak i skuteczny w leczeniu choroby. W tym badaniu poprawił on czynność płuc u 91% pacjentów i skrócił czas trwania gorączki z 4,2 dnia do 2,5 dnia.8
Niedawno w Cell opublikowano przełomowe badanie potwierdzające, że SARS-CoV-2 rzeczywiście wiąże się z receptorem ACE2 i wymaga tej interakcji, aby infiltrować komórki gospodarza. Autorzy odkryli również, że proteaza serynowa TMPRSS2 może przygotować wirusa do wniknięcia, a inhibitory proteazy mogą powstrzymać wirusa przed wniknięciem do komórek in vitro. W badaniu zastosowali mesylan kamostatu, inhibitor proteazy już zatwierdzony w Japonii do leczenia pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki i pooperacyjnym refluksowym zapaleniem przełyku. Oznacza to, że potencjalnie mógłby on zostać przetestowany raczej wcześniej niż później u pacjentów z COVID-19.9
Inne inhibitory proteazy, które są obecnie testowane, obejmują połączenie rytonawiru i lopinawiru, leków, które były pierwotnie stosowane u pacjentów z wirusem HIV. Te dwa leki, również kandydaci do megatrialu WHO, prawdopodobnie działają poprzez hamowanie proteazy 3-chymotrypsyny SARS, która jest odpowiedzialna za przetwarzanie białek repliki wirusa.10 Aby utrzymać wysoki poziom lopinawiru w organizmie, rytonawir jest podawany w połączeniu, hamując inne proteazy, które mogą rozkładać lopinawir.4 Niektórzy mają jednak obawy, czy lopinawir może strukturalnie zakłócać działanie proteazy wirusa, a w jednym badaniu połączenie tych dwóch leków nie miało istotnego wpływu na wyniki leczenia pacjentów z COVID-19.4,7 Natomiast niewielkie badanie przeprowadzone z użyciem inhibitora proteazy danoprawiru w połączeniu z rytonawirem wykazało zachęcające wyniki i może okazać się obiecującą opcją terapeutyczną.11
Interferony, jedne z najważniejszych cytokin w organizmie regulujących rozprzestrzenianie się cząstek wirusowych, są również brane pod uwagę w badaniach klinicznych nad COVID-19, a konkretnie interferon α2b i interferon β. Chociaż oczekuje się, że będą one skuteczne we wczesnym ograniczaniu zakaźności SARS-CoV-2, pojawiły się pytania o ich bezpieczeństwo w późnych stadiach choroby. Niektórzy wysunęli hipotezę, że stosowanie interferonów u pacjentów z ciężką chorobą może pogorszyć burzę cytokinową związaną z zakażeniem SARS-CoV-2 i zwiększyć stan zapalny płuc.5 Co ciekawe, interferony nie są stosowane przez WHO jako monoterapia; zamiast tego planują oni przetestować połączenie interferonu β i lopinawiru/rytonawiru.4
LabTAG firmy GA International jest wiodącym producentem wysokowydajnych etykiet specjalistycznych oraz dostawcą rozwiązań identyfikacyjnych wykorzystywanych do identyfikacji produktów.i dostawcą rozwiązań identyfikacyjnych stosowanych w laboratoriach badawczych i medycznych oraz w placówkach służby zdrowia.
Piśmiennictwo:
